因为发生第二起患者死亡案例，安斯泰来（Astellas）基因疗法管线主要候选产品之一的AT宣布暂停临床研究。
AT来自于去年底安斯泰来与Audentes的收购案。彼时，安斯泰来溢价%，耗资约30亿美元收购了这家基因疗法公司，该公司最重要的资产就是X-连锁肌小管性肌病（XLMTM）基因疗法AT。年1月，Astellas正式完成了对Audentes收购。
Audentes管线第二起患者死亡
6月23日，Audentes在JoshuaFraseFoundation（一家致力于为肌小管性肌病患者，家庭，社区和相关药物研发提供支持的基金会）网站上发表了一篇申明分享了AT第二起患者死亡案例的情况和公司下一步计划。
公司表示，参与ASPIRO临床试验接受AT治疗的第二位XLMTM患者不幸去世。初步结果显示，该患者死于败血症，具体情况如下：
在接受AT注射后的4-6周时间，患者出现了进行性肝功能障碍（表现为高胆红素血症），并且对标准治疗无反应。之后，该患者接受了积极治疗，包括住院和密切的临床观察。然而，不幸的是，患者病情持续恶化，最终死于细菌感染和败血症。目前公司正在收集更多相关信息。
与前一位死亡患者一样，该患者也是三名接受3xvg/kg高剂量组老年患者中的一位。最近，研究人员们在这些患者身上观察到了新的肝胆疾病严重不良事件（SAEs）。虽然两起临床死亡案例还在调查中，但初步报告显示，两名死亡患者的临床病程类似。
三名遭遇SAEs患者的显著特征包括年龄更大，体重更重，有肝胆疾病史和接受了高剂量治疗。值得注意的是在接受1xvg/kg低剂量治疗的6位患者中，也有4位具有肝胆疾病史的患者尽管治疗多年，但均未出现肝相关的SAEs。
下一步计划
目前，Audentes正在调查上述原因是否导致了SAEs，抑或是有其他潜在因素。公司表示，一旦获得新的信息，将与ASPIRO临床的研究者和数据监测委员会保持联系。此外，监管机构也已经通过标准程序得到了通知。
在两起死亡事件发生前，Audentes就与数据监管委员会协商，停止了对受试者的进行进一步给药。此后，通过与FDA的交流，研究正式暂停。根据FDA指导，公司将持续跟踪并检测试验参与者。
Audentes表示，公司正在评估该事件对药品申报时间表所带来的影响。显而易见的是，公司不会在之前宣布的今年年中进行申报。此外，无论研究或临床进展如何，公司都将持续和及时的提供AT项目中与患者安全相关的任何重大进展。
AT
AT是Audentes的一款在研XLMTM候选产品。XLMTM是一种严重的，危及生命的罕见神经肌肉疾病。期临床特征包括肌无力，呼吸衰竭和早期死亡。据估计，患有该病的婴儿出生后18个月的死亡率达到50%，其余活过婴儿期的患者中，仅有75%能活到10岁。
研究表明，XLMTM是由MTM1基因突变导致肌微管素缺乏或功能紊乱所引起的。肌微管素是骨骼肌细胞正常发育，成熟和发挥功能所需要的蛋白质。
XLMTM给卫生系统带来了承重负担，80%患者需要呼吸支持，大多数患者需要胃造瘘管营养支持。对于多数患者来说，运动能力的发育延迟或完全丧失。目前除了呼吸和营养支持外，该病没有任何其他的治疗办法。
AT是由一种AAV8载体内嵌MTM1基因功能性拷贝所组成，可以将正常的基因拷贝递送至患者体内，从而在骨骼肌细胞中转染和表达肌微管素。年8月Audentes公司公布了来自ASPIRO临床研究的首个剂量组的24周安全性、有效性和肌肉活检数据，结果积极。
ASPIRO是一项多中心、剂量递增1/2期临床研究，旨在评估AT治疗12名5岁以下XLMTM患者的安全性和初步疗效。AT的临床前研究由Audentes与Genethon合作完成。
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随着基因疗法的持续进展，许多研究与试验已经进行多年，基因疗法的长期安全性和有效性问题逐渐浮出水面。
EndPointsNews主编JohnCarroll表示，Audentes所使用的AAV8载体可能引起其他生物技术公司的警惕，原因是这不是第一次发生将高剂量AAV载体基因疗法与SEAs和死亡事件相联系。
年11月，SolidBiosciences旗下的DMD基因疗法SGT-因为2xvg/kg高剂量组6位患者中有3位出现了血小板减少、红细胞数减少、急性肾损伤和心肺功能不全的SAEs被再度叫停。目前临床研究依然处于暂停状态，Solid正试图解释导致以上问题的原因。
SGT-是一种由CK8启动子驱动的以AAV9为载体的基因疗法。通过将微抗肌萎缩蛋白基因（microdystrophin）递送到患者肌肉细胞，达到替换缺陷抗肌萎缩蛋白基因效果，SGT-可以让患者能产生一定的抗肌萎缩蛋白，对肌肉细胞进行保护。
事实上，SGT-并不是第一次被叫停，年2月，SGT-I/II期临床研究IGNITEDMD启动后的第一位患者发生严重不良反应，研究首次叫停。年2月，Solid表示接受治疗3个月后患者活检显示微抗肌萎缩蛋白表达水平低，无法达到预期的治疗效果，为了解决这一问题，Solid决定提高剂量。年5月，Solid财报显示2xvg/kg高剂量组中有一位患者发生了严重的不良反应（转氨酶短暂升高,胆红素高于正常上限的两倍），该研究被二度叫停。
上月（年5月）召开的ASGCT年会上，Solid报告了SGT-的临床研究进展和数据。值得注意的是，此次报告中Solid展示了用于肌肉基因传递的新型腺相关病*(AAV)载体，有别于之前所使用的AAV9，新设计的AAV-SLB在小鼠和Duchenne人类骨骼肌细胞体外实验中均显示出优于AAV9的基因转导效率。另一个不好的消息是，基因疗法先驱JamesWilson突然辞去了在Solid公司顾问委员会的职务，原因是他与他的团队进行了一项大剂量AAV载体递送SMN矫正基因的研究。该研究为动物实验，使用了3只恒河猴和3只猪。
结果显示，其中一只接受2xGC/kg剂量表达人SMN蛋白的AAVhu68载体注射的恒河猴出现了肝脏严重受损后休克的严重危机，这迫使研究人员不得不对其实施安乐死。其余两只恒河猴虽然存活下来，但也出现了中*反应。三只接受高剂量注射的猪也被事实安乐死，其中一只出现共济失调，另两只出现神经症状。
JamesWilson在接受福布斯采访时表示，“虽然我认识到这仅仅是来自小规模动物试验的有限结果，甚至这些研究一开始也不是为了安全性评估而设计的，但有限数量研究中发生的*性事件更令我担忧。”
载体选择一直以来都是基因疗法所面临的重要挑战之一，疗法的风险收益比很大程度上是由此决定。而针对肌肉疾病的全身性治疗由于需要更大的剂量才能发挥效果，因此由病*载体所引发的安全性风险也急剧上升，最终可能导致药物研发遭遇瓶颈。
目前，基因疗法的递送发展出多种方案与技术，但AAV载体依然处于统治地位。
参考来源：1.StatementfromAudentes~June23rd,,