文章来源：/羽人飞月原创
7月6日，安斯泰来（AstellasPharma）宣布，美国FDA已接受其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的在研抗体Zolbetuximab的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格，拟定适应症为：CLDN18.2阳性局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的一线治疗。
Zolbetuximab
Zolbetuximab是一种IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合从而发挥抗肿瘤作用。临床前研究表明，这种结合作用通过激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖性细胞*性（ADCC）和补体依赖性细胞*性（CDC）诱导癌细胞死亡，以期达到肿瘤治疗的目的。
Zolbetuximab作用机制
根据安斯泰来新闻稿，此次Zolbetuximab的生物制品许可申请是基于III期SPOTLIGHT试验和GLOW试验的结果。其中，SPOTLIGHT试验评估了Zolbetuximab联合mFOLFOX6（一种联合治疗方案，包括奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）与安慰剂联合mFOLFOX6相比的治疗效果。GLOW试验评估了Zolbetuximab联合CAPOX（一种联合化疗方案，包括卡培他滨和奥沙利铂）与安慰剂联合CAPOX相比的治疗效果。
今年1月，安斯泰来公布的SPOTLIGHT试验结果显示，与接受安慰剂加上mFOLFOX6化疗方案的患者相比，接受Zolbetuximab与mFOLFOX6化疗方案组合治疗患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）在统计上有明显改善。与安慰剂组相比，试验组患者的疾病进展与死亡风险显著降低24.9%，达成试验主要终点。接受Zolbetuximab组合治疗的患者中位无进展生存期为10.61个月（vs8.67个月），总生存期也获得延长，中位总生存期为18.23个月（vs15.54个月）。两组患者发生严重治疗伴发不良反应的比率相似，分别为44.8%与43.5%，此观察与之前试验结果一致。
今年3月，安斯泰来又公布了GLOW试验的积极结果。与接受安慰剂和CAPOX化疗方案治疗的患者相比，接受Zolbetuximab与CAPOX组合疗法患者的PFS在统计上显著改善。与安慰剂组相比，组合疗法可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%，试验组患者PFS为8.21个月（vs6.80个月）。此外，组合疗法还显著延长患者的OS（试验的关键次要终点），可降低患者的死亡风险达22.9%，试验组患者中位生存期为14.39个月（vs12.16个月）。两组患者的严重治疗伴发不良反应率相当，此与之前试验结果一致。
同时，Zolbetuximab把胰腺癌作为第二大适应症领域，Zolbetuximab联合化疗（白蛋白紫杉醇和吉西他滨）治疗胰腺癌也已经进入临床II期阶段。
关于Claudin18.2
Claudin是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，最早由ShoichiroTsukita等在年发现。Claudin蛋白家族是构成紧密连接重要的组成及功能结构，包括至少27个家族成员，均是定位于细胞膜表面的跨膜蛋白，且结构具有高度一致性，包括4个跨膜区和2个胞外环，这种高度一致性在跨膜区尤为显著。就肿瘤而言，Claudin生物学功能尤其是在肿瘤发生发展中的角色目前尚无定论，而可以肯定的是，Claudin蛋白表达紊乱(包括表达数量及空间分布的紊乱)会影响细胞与细胞、细胞与细胞外基质连接，影响细胞屏障功能及极性的维持，从而引起细胞间细胞因子、离子渗透性的变化，引起细胞增生性转化。
Claudin蛋白结构
Claudin18.2属于Claudin家族成员，属于Claudin18的亚型，是一种CD20样分化的蛋白，是目前为止Claudin家族中最受